Die Landkarte unserer genetischen Kontakte

Im nicht-verpackten Zustand wären alle unsere DNA-Stränge etwa zwei Meter lang. Man kann sich also leicht vorstellen, dass es kompliziert sein muss, die Struktur der gefalteten Chromosomen in jede einzelne Zelle unseres Körpers hineinzupacken. Welche Rolle diese aufwändige Architektur bei Krankheiten spielt, untersuchen der Einstein BIH Visiting Fellow Mario Nicodemi und seine Gastgeberin Professorin Ana Pombo in Kooperation mit dem klinischen Genetiker Professor Stefan Mundlos. Wir trafen die beiden in Berlin, um uns die Architektur unseres Genoms genauer erklären zu lassen.

In Ihrer Projektbeschreibung heißt es, Sie arbeiten an einer Art Landkarte. Was kann man sich darunter vorstellen?

Nicodemi: Ich untersuche die 3D-Struktur der gefalteten Chromosomen. Bestimmte Bereiche des Genoms sind für die Steuerung der Gene zuständig und die Positionen des physischen Kontakts zwischen diesen Bereichen des Genoms bestimmen beispielsweise, ob die Aktivität dieser Gene erhöht oder unterdrückt wird. Bei etwa 20.000 Genen in unserem Genom können Sie sich vorstellen, wie diese Kontakte zusammenwirken können, um eine komplexe Architektur von Chromatin – also die gefalteten DNA-Pakete – zu bilden. Ana Pombo hat eine Technologie entwickelt, um diese Kontakte aufzuzeigen. Ich versuche, mithilfe physikalischer Gesetze die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu verstehen, die diese Architektur kontrollieren. Stefan Mundlos untersucht, wie Mutationen im Zusammenhang mit Krankheiten die Architektur beeinflussen. Mutationen tauchen oft in Abschnitten des Genoms auf, die keine Proteine produzieren, aber dennoch eine medizinisch relevante Auswirkung haben. Wir haben herausgefunden, dass solche Mutationen, welche die Gene nicht direkt betreffen, oft die Kontakte zwischen den Genen und ihren regulatorischen Elementen an anderer Stelle im Genom verändern, und dass bestimmte angeborene Krankheiten mit diesem Mechanismus verbunden sind.

Pombo: Um zu verstehen, wie diese Strukturen funktionieren, müssen wir uns verschiedene Zustände der Zelle anschauen. Wir müssen die Zelle beobachten, wenn sie ruht, wenn sie sich teilt, wenn sie gesund ist oder krank.

Durch Mutationen werden also Gensegmente miteinander verbunden, die eigentlich nicht miteinander in Kontakt stehen sollten. Welche Auswirkungen hat das?

Pombo: Bei Kindern mit angeborenen Defekten, also angeborenen Erkrankungen, kommt es zu Mutationen im Genom, die dazu führen können, dass Segmente fehlen oder neu organisiert werden.

Die Landkarte unserer genetischen Kontakte
Prof. Dr. Mario Nicodemi

Förderprogramm

Einstein BIH Visiting Fellows

Förderzeitraum

2017 bis 2019

Vorhaben

Chromatinfaltung und Genregulation bei krankheitsbedingten Neuanordnungen des Genoms

Fachgebiet

Genetik

Institution

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)

 

Seit 2015

Koordinator der nationalen Initiative “Biologische Physik“, Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, Italien

Seit 2010

Wissenschaftlicher Mitarbeiter, Istituto Nazionale di Fisica Nucleare

Seit 2010

Professor für Theoretische Physik, Università degli Studi di Napoli Federico II, Neapel, Italien

Wenn sie einen klinischen Genetiker wie Stefan Mundlos konsultieren, ist es nicht trivial, zu erraten, ob die Veränderung der linearen Genomsequenz auch Auswirkungen auf die 3D-Struktur des Genoms hat. Mario Nicodemis Arbeit kann geeignete Vorhersagen auf der Grundlage physikalischer Gesetze treffen.

Nicodemi: Verschiedene Mutationen auf demselben Genlokus können mit unterschiedlichen Krankheitsbildern zusammenhängen, zum Beispiel bei Fehlbildungen der Gliedmaße. Das lässt sich mit unseren Modellen voraussagen.

Ihre Rolle ist es also, die Modelle weiterzuentwickeln?

Nicodemi: Übergeordnetes Ziel ist es, die mit Hochdurchsatztechnologien erzeugten hochwertigen Daten zu integrieren und zu erklären. Zu diesem Zweck entwickeln wir Modelle, indem wir die Prinzipien der Physik anwenden. Auf der einen Seite können wir die grundlegenden Mechanismen der Genregulation besser verstehen, auf der anderen Seite können wir einen großen Nutzen für die Klinik erwarten. Bislang haben wir mit Stefan Mundlos Missbildungen des Skeletts untersucht, aber unser nächstes Ziel ist auch die Untersuchung neuronaler Entwicklungsstörungen.

Sind die Mechanismen bei der Entstehung neuronaler und skelettaler Erkrankungen ähnlich?

Pombo: Unterschiedliche Stellen auf dem linearen Genom haben unterschiedliche Eigenschaften. Es gibt genreiche und genarme Gegenden. Neuronale Gene befinden sich oft in den äußeren Bereichen des Kerns während der frühen Entwicklung; das kann einen Einfluss darauf haben, was bei einer Mutation in diesem Bereich passiert. Bei der neurologischen Entwicklungsstörung Rett-Syndrom werden beispielsweise die verantwortlichen Proteine überall im Körper exprimiert, aber Neurone sind besonders anfällig für die Mutation. In anderen Fällen führt eine Mutation gar nicht zu einer Erkrankung. Diese komplexen Mechanismen untersuchen wir in unseren Modellen.

Ihre Hintergründe sind eigentlich sehr unterschiedlich. War es Zufall, dass Sie sich kennenlernten?

Pombo: Wir trafen uns 2008 das erste Mal, das war Zufall. Allerdings stellten wir trotz verschiedener akademischer Hintergründe schnell fest, dass wir ähnliche Vorstellungen darüber teilten, wofür die 3D-Struktur des Genoms von Bedeutung sein könnte. In Großbritannien begannen wir, an dem Thema zusammenzuarbeiten. In Berlin lernte ich später Stefan Mundlos und andere Kollegen kennen, die meine Forschung enorm bereichert haben. In London hatte ich keine direkten Synergien mit klinischen Genetikern. Das Einstein BIH Visiting Fellows-Programm der Stiftung Charité war eine großartige Möglichkeit, eine nähere Verbindung zwischen unseren Laboren zu schaffen. Auf diese Weise ist ein echter Knotenpunkt entstanden, der sich auf das Thema „Nukleom“ konzentriert.

Nicodemi: Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen einer Molekularbiologin, die von der Ausbildung her Biochemikerin ist, einem theoretischen Physiker und einem klinischen Genetiker ist definitiv der Schlüssel unserer Kollaboration. So sind in den letzten Jahren ein halbes Dutzend Artikel in renommierten akademischen Zeitschriften aus dieser Synergie entstanden. (lacht)

Ihre Zusammenarbeit verbindet sowohl unterschiedliche Disziplinen als auch die Grundlagenforschung und die Klinik. Ist das heutzutage so üblich?

Pombo: Im Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin gibt es das Selbstverständnis, dass die Grundlagenforschung zwar essentiell ist, aber eine gute Einbindung in die Berliner Forschungslandschaft und die enge Zusammenarbeit mit Kollegen an der Charité und am Berliner Institut für Gesundheitsforschung ebenso wichtig sind. Berlin bietet sich für diesen Austausch an. Wir erwarten, dass dieser produktive Kontakt noch einfacher wird, nachdem das MDC sein neues BIMSB-Gebäude in Mitte eröffnet hat.

Nicodemi: Momentan dauert der Flug von Neapel nach Berlin etwa so lange wie die Fahrt von Mitte zum MDC nach Buch (lacht). Wir haben regelmäßige Treffen und organisieren gemeinsame Retreats unserer Labore, wo wir eine halbe Woche zusammen verbringen und verschiedene Aktivitäten planen. Wir haben uns schon in Berlin, in London und in Neapel getroffen.

Was kommt Ihnen als Erstes in den Sinn, wenn Sie an Ihr jeweiliges Labor denken?

Pombo: Mein Team ist interdisziplinär und international, wir kommen aus zehn verschiedenen Ländern. Die Truppe ist ein großes Abenteuer. Gleichzeitig sind sie aber auch sehr seriöse Forscher. Also eine Mischung aus mutigen Abenteurern und gleichzeitig äußerst bodenständigen Menschen.

Nicodemi: In meinem Labor ist es etwas anders, wir sind wirklich zum großen Teil theoretische Physiker. Man könnte uns mit dem Team aus Big Bang Theory vergleichen, mit großem Interesse an der Mathematik und an Computern, aber auch einer großen Offenheit für die interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Würden Sie sich wünschen, dass Ihre Kinder in Ihre Fußstapfen treten und Forscher werden?

Pombo: Wenn sie das möchten, würde ich sie nicht davon abhalten. Aber ich werde ihnen auch nicht sagen, was sie tun sollen.

Würden Sie anders reagieren, wenn sie beispielsweise Youtuber werden wollen?

Nicodemi: Ganz abwegig ist das nicht, meine Kinder sind fleißig auf Youtube unterwegs. Aber wenn man sich dagegen ausspricht, wird es nur wahrscheinlicher.

Pombo: Das denke ich auch. Als Gruppenleiterin arbeitet man mit jungen Menschen, in einer sehr spannenden Zeit in ihrem Leben. Bei seinen eigenen Kindern lernt man bestimmte Dinge, die einem helfen, ein junges Team zu managen. Andersherum funktioniert es genauso.

Es ist eine Ehre und eine große Verantwortung, junge Menschen in diesem Lebensabschnitt zu begleiten.

Fühlten Sie sich für eine solche Aufgabe vorbereitet? Oder ist das etwas, in das man hineinwachsen muss?

Pombo: Niemand ist wirklich darauf vorbereitet, denn es gibt keine Vorbereitung. Allerdings gibt immer mehr psychologische Studien, die Erkenntnisse darüber liefern, wie man am besten lehrt und lernt. Zum Beispiel, wann und wie man am besten Mathematik unterrichtet. Ich bin gespannt, wie diese Erkenntnisse die Lehre in Zukunft verändern werden.

An deutschen Schulen war es oft der Physikunterricht, der an vielen Schülerinnen und Schülern beinahe vollständig vorbeiging…

Nicodemi: Das Gleiche gilt für Italien, Frankreich, Großbritannien – also eigentlich überall, wo ich gelebt habe. Natürlich hängt es von der Qualität des jeweiligen Lehrers ab. Es gibt Menschen mit einem brillanten Verständnis für die Physik, das sie aber nicht vermitteln können. Andere Physiker sind weniger brillant auf ihrem Gebiet, aber können besser Wissen vermitteln. Hin und wieder besitzt jemand beide Fähigkeiten, das ist natürlich der Idealfall.

Haben Sie selbst Erfahrungen mit Formaten, die darauf abzielen, bei der breiteren Öffentlichkeit ein Interesse für die Forschung zu wecken?

Pombo: Am MDC gibt es das Gläserne Labor, das fast immer ausgebucht ist und von Schülergruppen aus ganz Deutschland besucht wird, das ist fantastisch. In anderen Ländern kann es ein Problem sein, wenn man außerhalb der größeren Wissenschaftszentren lebt. Das macht es weniger wahrscheinlich, dass man Zugang zu solchen Angeboten hat.

Nicodemi: Je weniger zentral eine Gegend liegt, umso unwahrscheinlicher ist es, dass die Menschen mit neuen, wissenschaftlichen Entdeckungen in Kontakt kommen. Da Süditalien traditionell über eine schwächere Infrastruktur als der reiche Norden des Landes verfügt, wurden dort Programme entwickelt, im Rahmen derer Wissenschaftler selbst die Schulen in solchen Gegenden besuchen. Daran habe ich mich beteiligt, weil ich es wichtig finde, jungen Menschen zu helfen, sich mit neuen wissenschaftlichen und technologischen Entwicklungen vertraut zu machen und sie auf die Möglichkeit einer Karriere in der Wissenschaft und Technologie hinzuweisen.

Was waren die besten Ratschläge, die Sie selbst in Ihrer wissenschaftlichen Karriere erhalten haben?

Pombo: Als ich promovierte, wurde ich ermutigt, auf weniger bekannten Gebieten der Molekular- und Zellbiologie zu forschen. So hatte ich die Chance, meine eigenen Interessen zu verfolgen und mir neue Gebiete anzuschauen.

Nicodemi: Man sollte sich bewusst sein, dass der Druck in einer wissenschaftlichen Karriere besonders in den frühen Jahren sehr hoch ist. Man riskiert einiges und hat in der Regel viele Jahre keine feste Stelle. Wenn man sich einmal im System bewiesen hat, wird es mit der Zeit einfacher. Für mich hat es sich bewährt, seinem Herz zu folgen und auch mal ein Risiko einzugehen.

 

November 2018/MM